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共话乳腺癌术后精准放疗的新风向!
来源:搜狐新闻发布时间:2020年10月13日

原标题:共话乳腺癌术后精准放疗的新风向!

乳腺癌术后放疗可以显著降低局部复发风险。但因放疗需长期住院或频繁就诊,对患者造成了很大的心理及经济压力。故迫切需要减少放疗次数、缩短治疗时间,以提高生活质量、减少治疗费用。来自英国皇家康沃尔医院Duncan Wheatley教授所在的研究团队开展的FAST-Forward最新研究结果表明,对于早期乳腺癌术后患者,26 Gy/5Fr/ 1周的方案与传统的40 Gy/15Fr/ 3周的相比, 5年的肿瘤局控率并不逊色,且安全性相似。该研究成果于近期发表于《柳叶刀》(THE LANCET)杂志上。

与此同时,中国医学科学院肿瘤医院王淑莲教授及其研究团队近期发表在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)的研究证实,对于中国早期乳腺癌保乳术后的患者而言,3.5周大分割放疗与标准6周常规分割相比,局部复发率和不良反应相似(研究介绍见文末)。【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院王淑莲教授与Duncan Wheatley教授对话,展开对乳腺癌精准放疗的深度探讨。

王淑莲

主任医师、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院 放疗科 科副主任

1993年毕业于上海医科大学,在医肿工作至今。从事乳腺癌、GI、GU、淋巴瘤、软组织肉瘤的放疗。科研方向为乳腺癌放疗

北京医师协会放疗专委会 副会长

中华老年肿瘤委员会 肿瘤心脏病专委会 副主任委员

北京住院医师规范化培训委员会 委员

Duncan Angus Wheatley

Lead Clinician for Cancer Research in Cornwall

Clinical Lead for Cancer Research SW Peninsula

Honorary Senior Lecturer Exeter University

Medical Doctor, Oncology Department

Royal Cornwall Hospital, Treliske

王淑莲教授:Wheatley教授,很高兴您能参加这次讨论。也恭喜您牵头的FAST-Forward研究近期发表于《柳叶刀》。FAST-Forward研究带来了乳腺癌全乳放疗方案的重大突破。您是否能够介绍下FAST-Forward研究的主要结果呢?

Duncan Wheatley教授:非常高兴能与您交流。FAST-Forward研究是一项大型Ⅲ期临床研究。前期的研究基础主要基于来自中国、加拿大等团队所做的,针对早期乳腺癌患者进行短程辅助放疗的研究成果。采用中等剂量(稍高于2Gy/Fr)的大分割方案,如START研究的2.67Gy/Fr,与常规分割方案相比,可以缩短放疗时间、减少急性和晚期放疗毒性。START研究还发现大分割方案能够减少**萎缩等放疗远期毒性。这对于患者和患者家属而言是双赢模式:既缩短了治疗时间,又保证了放疗的疾病控制率,且有效减轻了放疗毒性。

我们近期发表于JCO的一项随访了10年的FAST研究,其目的是探索能否将放疗分割次数降至5次。在此基础上,我们参考FAST研究的剂量设置,开展了FAST-Forward研究,旨在探索大分割放疗的肿瘤控制以及急性期、远期放疗毒性的发生情况。

所以,在FAST-Forward研究中,我们采用了DT40 Gy/15Fr/ 3周的传统放疗方案作为对照组。这是英国应用最普遍的放疗方案,也是得益于前期随机研究5年及10年的随访结果,40 Gy/15Fr与50 Gy/25Fr方案的疗效相仿,并能够降低远期毒性。另外,FAST-Forward研究中有两个试验组,分别为DT27 Gy/5Fr/ 1周、或DT26 Gy/5Fr/ 1周的方案,研究在肿瘤局控率和晚期毒性之间所能平衡的最佳放疗总剂量。肿瘤控制的剂量效应曲线较平缓,晚期毒性的剂量效应曲线较陡。希望找到与40 Gy等效的放疗剂量,即26 Gy或27 Gy。这项研究的主要评价指标是肿瘤局控率。

正如王教授发表的研究结果显示,协同早期筛查、准确的影像学诊断、手术技术、肿瘤切缘的评估等多个方面的完善,乳腺癌大分割放疗的局部复发风险较低。故我们预测FAST-Forward研究中5年局部复发风险在2%左右。因此,FAST-Forward研究的主要研究终点是同侧乳腺局部复发率。经过反复讨论和权衡,在假设5年内局部复发率为2%的前提下,我们设定了局部复发率的非劣效性界值为1.6%;复发率差别超过1.6%是患者和临床医生无法接受的。

次要研究终点是晚期正常组织反应。我们通过多种方法实现远期毒性的评估。每年需要临床医生、患者自身以及拍照记录三个方面综合评价放疗毒性。目前常用的不良反应评价指标将其分为若干不同级别,如无、轻度、中度及重度不良反应。经过长达几年的随访,我们发现,患者自身评估比临床医生评估,有更高的毒性反应,拍照评估在两者之间。但无论采用何种评价方法,不同的治疗组之间,其放疗毒性差异性的结果均较为一致。我们也进行了分支研究,两个研究急性毒性反应的分支研究,以评估不同治疗组的急性毒性反应的发生情况。后期还加了一个区域淋巴结放疗的分支研究,由于各种原因,研究最初不允许做区域淋巴结照射。

最终,我们纳入了4000余例患者,随机分配至三个治疗组,即40 Gy组、27 Gy组以及26 Gy组。入组的均为早期乳腺癌患者,接受保乳手术、全乳切除术或全乳切除后**重建,可能伴有不同形式的腋窝淋巴结处理。术后化疗、内分泌治疗或者靶向治疗由临床医生决定。手术切缘确保阴性。所有治疗决策经由多学科团队讨论决定。瘤床加量由临床医生决定,但必须在随机入组之前明确是否瘤床加量,因为我们担心有些医生会错误的认为大分割组患者需要更多的加量。我们不规定哪些患者需要瘤床加量,临床医生可以根据指南来决定,如指南中所述,病理分级3级、年轻等具有复发高危风险的患者可能需要瘤床加量。我们瘤床加量不用大分割,以避免在解读大分割放疗疗效的过程中增加过多的混杂因素。瘤床加量剂量为10 Gy/5Fr或16 Gy/8Fr,我们不想让它成为一个瘤床加量放疗的临床研究,因为它主要是一个关于全乳大分割放疗的研究。

总体而言,这是一个大型的临床研究,入组4000余例患者,经过5年随访,三个治疗组各有1300余例患者,研究者每年进行数据收集和更新。最终研究结果是阳性的。全部入组患者中,仅有79例患者出现局部复发,复发率低于2%,在我们预期范围内。尽管40Gy组的局部复发率略高,但三组之间并无统计学差异,差异很小。40Gy组的局部区域复发率也略高了1%,但和其他两组无统计学差异。因此,FAST-Forward研究达到了主要研究终点。

我们也做了急性毒性反应分析。与王教授您的研究成果一致的是,大分割放疗组的毒性反应较低,符合我们的预期。我们发现大分割放疗组的毒性反应发生更早。大部分患者的放疗毒性反应非常轻微。在晚期放疗毒性方面,例如**缩小、皮肤毛细血管扩张、**变硬等晚期毒性反应的5年发生率,27 Gy组显著高于40 Gy组,26 Gy组和40 Gy组相近,无显著差异。因此,FAST-Forward研究也达到了关于放疗毒性的次要研究终点,即晚期毒性无显著差别。

综上所述,我们认为大分割可以作为标准治疗。可能会有人说我们这只有5年的随访结果,但是根据我们的经验,如果10年的长期随访有统计学差异,那一般5年也会有统计学差异。如果5年的随访结果无统计学差异,那10年的随访结果也很少有差异。但是我们仍然会继续随访、收集数据,希望10年的随访结果仍然与现有结果一致。

王淑莲教授:FAST-Forward研究确实设计良好且结果喜人。我想请问您一个关于研究设计的问题,您为何选择了27 Gy和26 Gy两个剂量水平呢?这两个剂量非常相近。

Duncan Wheatley教授:确实,这两个剂量非常接近。影响剂量选择的因素,有些是比较实用的,有些是根据α/β计算的。我们知道,乳腺癌的局部复发率很低,所以很难得到肿瘤控制之间的差异性。但晚反应正常组织的剂量效应曲线较陡,因此我们试图寻找合适的剂量。事实上,尽管剂量差异较小,我们也确实在27 Gy和26 Gy两个治疗组中观察到了远期毒性反应的差异。就肿瘤控制而言,α/β=3.7,两组肿瘤控制无差异。27 Gy组的晚期毒性发生率高,可能是因为它与53 Gy/2Gy的放疗方案相当,而26 Gy组相当于46 Gy/2Gy。我们很有可能在某个治疗组中观察到较好的疾病控制率、但其晚期毒性却稍差。这种情况下,我们也会考虑或许26.5 Gy是一个最佳的妥协剂量。因此,平衡好肿瘤控制和晚期毒性反应,选择出最合适的放疗剂量是非常重要的。我们的研究结果显示,26 Gy组的晚期不良反应只是稍微增加,并不具有统计学意义,而且大部分不良反应较为轻微,未显著影响患者的生活。

王淑莲教授:据我所知,你们做了一系列关于乳腺癌大分割放疗的临床试验,包括英国START研究、START PILOT研究、FAST研究等。总体来看,大分割放疗的乳腺癌亚临床病变的等效生物剂量在逐步减少。你们在探索影响正常组织的生物等效剂量,是吗?

Duncan Wheatley教授:确实如此。对于局部复发风险仅为2%左右的乳腺癌患者而言,我们不得不回答一个基础的问题:这些女性患者需要接受放疗吗?最优剂量可能是无剂量。这也就是为什么我们也在进行另外一项叫作PRIMETIME的研究。PRIMETIME研究主要入组低复发风险的女性乳腺癌患者;我们不仅评估肿瘤分级、ER状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况,而且也评估肿瘤的Ki67评分。这些患者的复发风险都非常低,我们预测这类患者不接受放疗的复发率约为2%,当然也不会有任何放疗毒性。然而,我们很难预测哪些患者需要接受放疗,哪些不需要。在我们入组约2/3的患者时,我们决定排除那些年龄≥65岁、病理分级为1-2级、ER阳性、淋巴结阴性等低危患者,因为这类患者极少出现疾病复发。作为医生,我们当然不希望任何患者出现肿瘤复发;但在临床试验过程中,我们不希望入组了4000余例患者却仍然没有足够的事件或有效的数据进行分析。这也是为什么我们决定排除那些无论是否接受放疗、无论接受何种放疗方案都极少出现疾病复发的低风险患者人群。

所以,正如您所说,我们希望能够通过临床试验,探索能够平衡正常组织不良反应和肿瘤控制的合适生物等效剂量,无论我们所选的剂量是26 Gy、27 Gy、或28 Gy,或是根本不放疗。

王淑莲教授:所以,在您看来,对于早期乳腺癌给予DT50 Gy/25Fr的传统标准放疗方案,是不是剂量给高了?

Duncan Wheatley教授:确实,我认为任何早期乳腺癌患者都不需要接受50 Gy/25Fr的放疗。我们既往进行的START临床试验,其10年的长期随访结果已经告诉我们,50 Gy/25Fr对患者没有任何好处。或许偶尔有一些研究的亚组分析会显示一些差别。但是,在既往其他或我们尚未发表的临床研究中,无论是按照肿瘤病理分级或者其他肿瘤因素的亚组分析中,我们都未发现对大分割或常规分割更能获益的患者。

无论患者是接受全乳切除术、肿物扩大切除术,还是**重建术,即使手术方式不同,放疗射线穿过的组织也是相同的。整体上,仅有少部分患者接受乳腺癌根治术,这跟英国乳腺癌的临床治疗有关,如果患者肿瘤较大,术前行新辅助治疗以缩小肿瘤来达到保乳目的。整体上在英国不到10%的患者会接受乳腺癌根治术,所以我们的研究入组的根治术后的患者也不足10%。但放疗针对的是同样的皮肤、同样的肌肉、同样的心脏等等,那么在我看来,完全没有理由给予患者更长周期的放疗方案。

王淑莲教授:对于高复发风险的乳腺癌患者,比如肿瘤分期Ⅲ期的患者,您认为我们需要给予高剂量的放疗吗?

Duncan Wheatley教授:我认为并不是太需要。只要手术切缘干净,我们所需处理的最多是残留的微小肿瘤病灶,而非原发肿瘤那样的肿瘤负荷。我们知道乳腺癌患者复发高危因素主要是年轻、病理分级3级、淋巴脉管浸润阳性或其他较差的肿瘤生物学特征等。如果考虑患者具有较高的复发风险,我们可以进行瘤床的加量放疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。但放眼目前的临床研究结果,包括您和我们的研究,入组患者乳腺癌复发率都在不断降低。如果某个研究中有60%甚至70%的患者接受了瘤床加量放疗,我们就知道这些额外增加的放疗剂量不仅是增加了乳腺的晚期毒性,还会增加心脏和肺的照射剂量。从随机临床研究中,我们知道瘤床加量放疗确实能够降低乳腺癌局部区域复发风险;但如果本身复发风险就低,那就不需要加量放疗了。所以,我不认为肿瘤分期这一指标可以影响全乳、胸壁或者部分乳腺的放疗,可以给予26Gy/5Fr的放疗剂量,我只需要考虑患者是否需要瘤床加量放疗即可。

本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)返回搜狐,查看更多

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