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神药对决癌王:协和医学院揭示二甲双胍抑制胰腺癌转移新机制
来源:搜狐新闻发布时间:2020年08月08日

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胰腺癌是一种恶性程度极高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。在全球范围内,胰腺癌的发病率与死亡率几乎相同,5 年生存率仅为 8%,因此被称为「癌中之王」,著名的苹果创始人乔布斯便是因胰腺癌病逝。

二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病最常用的处方药,因为它可以它通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖的作用。二甲双胍最早于1957年在英国被正式应用于临床。在我国也已经有20多年的临床应用经验,是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。

作为一个老药,与“神药”阿司匹林一样,人们对于二甲双胍的研究从未停止过,研究热度也是日益高涨,而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知,并持续给人们带来一个又一个的惊喜。

近年来,许多研究显示,二甲双胍除了具有降血糖作用外,还有减肥的功效。许多临床前研究和临床研究还观察到二甲双胍在抗衰老治疗认知障碍癌症,以及心血管疾病等方面具有有益作用。

近期,我国学者更是接连发表论文,揭示二甲双胍在治疗食管鳞癌前列腺癌,及结直肠癌中的作用和机制。

近日,中国医学科学院北京协和医学院赵玉沛院士、吴晨教授、林东昕院士团队合作在Protein & Cell上在线发表了题为:Metformin inhibits pancreatic cancer metastasis caused by SMAD4 deficiency and consequent HNF4G upregulation的研究论文。

该研究发现二甲双胍可抑制由 SMAD4 缺乏和 HNF4G 上调介导的胰腺癌转移

SMAD4 缺陷导致 HNF4G 过表达进而促进胰腺癌转移

通过对已发表的 8 份 GWAS 数据进行联合分析,作者筛选得到 36 个与胰腺导管腺癌(PDAC)显著相关的基因。对这 36 个基因进行高通量 siRNA 筛选,作者发现下调其中 9 个基因的表达可显著抑制 PDAC 细胞的侵袭性,进一步的实验发现沉默 HNF4G 的表达对 PDAC 细胞迁移和侵袭的抑制效果最好,且 HNF4G 在 PDAC 中显著高表达并与患者不良预后相关,因此作者选择 HNF4G 进行进一步的研究。

为了寻找 HNF4G 在 PDAC 中过表达的原因,作者分析了 HNF4G 启动子和增强子序列,发现有 115 个转录因子结合位点。SMAD4 是 PDAC 中一个频繁功能缺失的驱动基因,此前已在肠上皮细胞中报道可调节 HNF4G 的表达。TCGA 数据库分析显示,SMAD4 缺失的 PDAC 肿瘤的 HNF4G RNA 水平高于无 SMAD4 缺失的肿瘤。荧光素酶报告分析和 ChIP-qPCR 实验证实 SMAD4 可通过结合 HNF4G 启动子抑制其转录。

那 HNF4G 又是如何促进 PDAC 转移(下游机制)的呢?

通过分析 ChIP-seq 和 RNA-seq 数据,作者发现可能受 HNF4G 调控的基因有 6783 个,其中与 HNF4G 显著共表达的基因有 293 个。在 293 个基因中,有 32 个富集于细胞 - 细胞连接通路,这是一个与细胞连接完整性和肿瘤转移密切相关的通路,细胞实验也证实 HNF4G 可显著影响这个通路中基因的表达,提示 HNF4G 过表达促进 PDAC 转移可能是通过调节细胞 - 细胞连接通路实现的

SMAD4 缺陷的胰腺癌中,二甲双胍抑制癌转移

前面讲述了 HNF4G 过表达促进 PDAC 转移的机制,下面该轮到神药二甲双胍出手了

通过分析 HNF4G 蛋白序列,作者发现有 29 个基序可以被包括 PK3R1 和 PRKAA1 在内的多种激酶磷酸化。作者用异丙肾上腺素(PIK3R1 激动剂)或二甲双胍(PRKAA1 激动剂)处理 PDAC 细胞,发现二甲双胍而非异丙肾上腺素显著增强了HNF4G 的磷酸化和泛素化降解且这一效应正是通过激活二甲双胍主要靶点 AMPK而实现的。

接下来作者发现二甲双胍显著抑制 HNF4G 过表达诱导的细胞侵袭和转移,且该作用只在SMAD4 蛋白缺陷时才体现出来

值得一提的是,为了研究二甲双胍对 PDAC 的疗效,作者还招募了 139 名同时患有 Ⅱ 型糖尿病的患者,这些患者在诊断为 PDAC 之前便在服用二甲双胍或其他药物。结果发现二甲双胍治疗可抑制 SMAD4 缺陷 PDAC 患者的肿瘤进展,并提高患者生存率,但对于 SMAD4 正常的患者并没有显著作用

总的来说,这些结果表明二甲双胍是一种针对 HNF4G 治疗 SMAD4 缺陷 PDAC 的有效治疗药物。

本研究证实 HNF4G 作为一种癌基因,在 PDAC 的侵袭和转移中起关键作用。HNF4G 过表达激活细胞 - 细胞连接通路可能是促进 PDAC 侵袭和转移的潜在分子机制。

SMAD4 是一种肿瘤抑制基因,在 PDAC 中经常发生删除或突变,在本研究首次证实 HNF4G 的过表达可能是由 SMAD4 缺失引起的。

此外,作者发现二甲双胍通过激活 AMPK 介导 HNF4G 蛋白磷酸化偶联泛素降解来抑制 HNF4G 活性。应用二甲双胍治疗小鼠 PDAC 移植瘤和临床 PDAC 患者,可对 SMAD4 缺陷的 PDAC 有一定疗效。

这些发现为临床试验检测包括二甲双胍在内的 HNF4G 通路抑制剂在 SMAD4 缺陷 / HNF4G 过表达 PDAC 中的作用提供了可

将基础研究紧密结合临床是本研究的一大亮点,从一开始的临床样本数据中筛选得到目的基因 HNF4G,到最后招募患者验证二甲双胍的抗癌效果,这种从临床中来最终应用到临床中去的研究思路值得我们学习。

延伸阅读

早在上世纪 70 年,前苏联学者 Dilman 便推断双胍类药物可能是一种抗癌药物,并展开一系列动物研究,后来受苯乙双胍退市的影响,双胍类抗癌作用逐渐被人们遗忘。

2005 年,四大医学期刊之一的BMJ发表了一项大型病例对照研究,该研究发现二甲双胍可以降低糖尿病患者的癌症风险,这使得二甲双胍的抗癌作用再次引起人们关注。

近十年来,二甲双胍抗癌研究形成了井喷式的发展,就在今年我国学者已发表了多项相关的重量级研究成果。

2020年5月,中山大学中山医学院高国全教授团队在美国科学院院刊PNAS发表题为:Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1的研究长文。

该研究表明,对于接受标准抗肿瘤治疗的合并糖尿病的KRAS突变型结直肠癌患者,服用二甲双胍其中位生存时间比服用其他降糖药物延长37.8个月,为KRAS突变的结直肠癌患者受益于二甲双胍治疗提供了依据

2020年7月,中国科学院上海营养与健康研究所秦骏课题组与陆军军医大学大坪医院江军主任、南京医科大学王晓明教授的合作,在肿瘤学国际顶级期刊Cancer Cell在线发表了题为:SETD2 Restricts Prostate Cancer Metastasis by Integrating EZH2 and AMPK Signaling Pathways的研究论文。

该研究揭示H3K36甲基转移酶SETD2响应外界能量信号调控EZH2表达水平,从而抑制前列腺癌转移的分子机制。还发现AMPK-FOXO3信号通路可以感受胞外能量变化调控SETD2的表达水平。二甲双胍激活AMPK-FOXO3-SETD2信号轴可以抑制EZH2高表达前列腺癌的进展

2020年7月,暨南大学张灏团队在美国癌症学会杂志Clinical Cancer Research上报告了世界上首个应用二甲双胍治疗食管鳞癌的临床试验:Low-dose metformin reprograms the tumor immune microenvironment in human esophageal cancer: Results of a phase II clinical trial。

该研究表明糖尿病药物二甲双胍在杀伤病人肿瘤细胞之前,已经对肿瘤免疫微环境进行了重编程改造。在临床试验的基础上,课题组通过食管癌小鼠模型进行了更详细的验证和延伸,并结合细胞实验对二甲双胍编程免疫微环境的机制进行了探讨。

此外,7月27日,国际顶尖医学期刊Nature Medicine杂志发表了一项来自加拿大学者的题为:Assessment of cognitive and neural recovery in survivors of pediatric brain tumors in a pilot clinical trial using metformin的临床试验论文。

该临床试验表明,在进行过颅内放疗的儿童脑肿瘤幸存患者中,使用二甲双胍能够促进认知能力恢复和大脑修复。

特别说明:本文仅如实解读最新科研进展,不构成用药建议。

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