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李勇教授:新型TKI Ripretinib荣登《柳叶刀》, 提供晚期胃肠道间质瘤治疗新策略
来源:搜狐新闻发布时间:2020年06月20日

整理:肿瘤资讯

来源:肿瘤资讯

继2020年5月15日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布批准Ripretinib作为首个四线治疗药物,用于接受过3种及以上酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成年患者之后,Ripretinib的国际Ⅲ期INVICTUS研究也被国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)收录。INVICTUS研究结果表明:与安慰剂相比,Ripretinib达到了无进展生存期(PFS)的主要研究终点,并具有统计学意义上的显著改善。

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李勇

二级教授、主任医师、硕士及博士研究生导师

河北医科大学第四医院外三科

普通外科国家临床重点专科学科带头人、肿瘤学科国家临床重点专科学科带头人、普通外科河北省医学重点学科带头人

卫生部及河北省突贡专家、国务院政府特贴专家、河北省省管专家、河北省高层次人才帮带专家、河北省杰出专业技术人才、全国优秀教师、全国优秀医生、全国及河北省优秀科技工作者、河北省科普事业贡献奖、中国医师奖获得者

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会主任委员

中国抗癌协会理事

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会常务委员

中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会常务委员

中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师分会常务委员

中国医师协会外科医师分会MDT专委会常务委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会委员

北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专业委员会副主任委员

河北省临床医学工程学会理事长

河北省抗癌协会副理事长

河北省中西医结合学会副会长

河北省血管健康管理学会副理事长

河北省临床肿瘤学会副理事长

河北省健康管理学会副会长

河北省肿瘤防治联合会副主席

河北省抗癌协会胃癌专业委员会主任委员

河北省抗癌协会肿瘤营养支持与治疗专业委员会主任委员

河北省医学会肿瘤学分会胃癌专业委员会主任委员

河北省中西医结合学会营养专业委员会主任委员

河北省医学会肠内肠外营养学会候任主任委员

河北省医学会外科分会及河北省医师协会外科医师分会副主任委员

从事肿瘤外科及外科临床营养工作37年,发表论文413篇,其中SCI83篇,主编参编专著18部,国家专利3项,河北省科技进步一、二、三等奖16项,中国抗癌协会科技三等奖1项,河北省教学成果一等奖1项,市厅级奖18项,承担各级科研课题46项,培养硕士、博士研究生276名,博士后1名

基于INVICTUS研究,Ripretinib成为晚期GIST四线治疗新标准

INVICTUS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心的Ⅲ期临床试验,共入组129例预先至少接受过3种疗法的患者,试验组与安慰剂组患者的比例为2∶1(Ripretinib,150 mg qd)。在疾病进展后,Ripretinib组患者可以继续接受Ripretinib 150 mg bid或Ripretinib 150 mg qd治疗或停止治疗;安慰剂组患者交叉接受Ripretinib 150 mg qd治疗或停止治疗。主要研究终点为BICR(盲法独立审评中心)评估的PFS;次要研究终点包括客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。结果表明,Ripretinib组与安慰剂组的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月(HR0.15, 95% CI 0.09~0.25;P<0.0001),Ripretinib将患者疾病进展或死亡的风险降低85%(图1A)。

与安慰剂相比,接受Ripretinib治疗的患者死亡风险降低了64%,中位OS为15.1个月,而安慰剂组为6.6个月(HR=0.36,95% CI 0.20~0.62;P= 0.0004)(图1A)。

图1. A:Ripretinib对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险;B: Ripretinib对比安慰剂降低64%的疾病死亡风险

此次发表的安全性分析进一步鉴别并去除了疾病导致的不良事件,结果显示,Ripretinib组(n=85)发生率>2%的3/4级治疗期间出现的不良事件(TEAE)为脂肪酶增加(5%)、高血压(4%)、疲乏(2%)和低磷血症(2%)。安慰剂组(n=43)发生率大于2%的3级或4级TEAE为贫血 (7%)、疲乏(2%)、腹泻(2%)、食欲下降(2%)、脱水(2%)、高钾血症(2%)、急性肾损伤(2%)以及肺水肿(2%)。因TEAE导致治疗减量的患者,两组分别为6%和2%;导致治疗终止的患者,两组分别为5%和2%。

新抑制策略,双重结合机制,更有效阻断激酶的非正常激活

胃肠道间质瘤或GIST通常是由激酶基因KIT和PDGFRA中的激活突变驱动的。常规的TKI的设计均为与ATP结合区竞争性结合,无论伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼,还是Avaprinitib,均为这种设计,阻止蛋白磷酸化,但随着继发性耐药突变的出现,抑制剂可能会失去预防激酶激活的能力,从而导致癌细胞增殖,也就是所谓的耐药性。

Ripretinib则是采取的另一种抑制策略。由于激酶的激活需要两个关键区域的相互作用:激活开关区域和开关口袋区域。临床前研究显示,Ripretinib与激活开关和开关口袋均结合,并将激酶锁定在非活性状态。业已证明,这种双重作用机制有效地抑制了KIT和PDGFRA激酶中广谱的突变造成的激酶活化,而这些激酶活化在晚期GIST中驱动耐药性发生和疾病进展。值得注意的是,在Ripretinib之前还没有针对靶向开关口袋的TKI获批,Ripretinib填补了这类靶向激酶工作关键部位药物的空白。

步履不停,前线应用未来可期

虽然在晚期GIST的后线治疗中,Ripretinib已经取得了临床的认可。在Ripretinib获得美国FDA批准上市后,5月28日其又获得美国国立综合癌症网络(NCCN)指南的推荐。最新发布的《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.版本中,Ripretinib被推荐作为不可切除或转移性GIST患者的四线标准治疗。

但作为新型激酶抑制剂的Ripretinib并不会止步于此。目前正在开展中的国际多中心、随机、开放标签的INTRIGUE研究,是Ripretinib与舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗头对头比较的全球Ⅲ期临床试验,显示了Ripretinib不断向晚期GIST治疗前线挑战的坚定信心。目前,中国也即将开展相关二线桥接试验,结果值得期待。也希望该药物早日在我国获批,惠及中国GIST患者。

参考文献

1.QINLOCK [package insert]. Waltham, MA: Deciphera Pharmaceuticals, Inc; 2020

2.Smith BD, Kaufman MD, Lu WP, et al. Ripretinib (DCC-2618) is a switch control kinase inhibitor of a broad spectrum of oncogenic and drug-resistant KIT and PDGFRA variants. Cancer Cell. 2019;35(5):738‑751.

3.Hemming ML Heinrich MC, Bauer S, George S. Translational insights into gastrointestinal stromal tumor and current clinical advances. Ann Oncol. 2018;29(10):2037‑2045.

4.《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》2020 V2.

5.Blay JB, et al. Lancet Oncology.Published online June 5, 2020

责任编辑:Linda

排版编辑:Frank

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